לכבוד יום הסרטן הבינלאומי 2022

בפרויקט שפרסמנו ביום הסרטן הבינלאומי בשנה שעברה, הצגנו את תרומתם של שלושה מבוגרי אוניברסיטת תל אביב וחוקריה, שהעשייה שלהם משנה עולם בתחום חקר הסרטן. השנה, נכיר לכם את פרופ' רונית סצ'י-פאינרו ופרופ' יצחק ויץ.

מי שעומדת כיום בראש המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן, המעבדה לחקר סרטן וננו-רפואה והמיזם להדפסת תלת-ממד לחקר סרטן ע"ש מוריס קאהן באוניברסיטת תל אביב באוניברסיטת תל אביב היא פרופ' רונית סצ'י-פאינרו מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר וביה"ס סגול למדעי המוח.

תגליות פורצות דרך במעבדתה של עשויות לחולל תפנית משמעותית במאבק בסרטן המוח הקטלני גליובלסטומה. בתחילת המחקר, החוקרים זיהו כשל במערכת החיסונית של המוח שמגביר את החלוקה וההתפשטות של תאים סרטניים מסוג גליובלסטומה במקום לעכב אותם.

"גליובלסטומה הוא הסוג הקטלני ביותר של גידולי סרטן במערכת העצבים המרכזית, והוא מהווה את מרבית הגידולים הממאירים שמקורם במוח", אומרת פרופ' סצ'י-פאינרו. "במחקר זיהינו לראשונה חלבון בשם P-Selectin , שמופרש במפגש בין תאי סרטן מסוג גליובלסטומה לתאים מסוג מיקרוגליה, תאי המערכת החיסונית במוח שלנו. מצאנו שחלבון זה אחראי לכשל בתאי המיקרוגליה אשר במקום לתקוף את תאי הסרטן, מעודדים את התפשטותו של סרטן קטלני זה.”

בשלב הבא, החוקרים הצליחו לעכב את הפרשת החלבון – והראו כי על ידי עיכוב של ה-P-Selectin, ניתן לנטרל את ה"כשל" במערכת החיסונית, להחזירה למסלול עבודה תקין ובכך לבלום את ההתפשטות של הסרטן חשוך המרפא. למחקר החדש עשויות להיות השלכות טיפוליות מצילות חיים. פרופ' סצ'י-פאינרו מקווה כי מכיוון שהוכח שטיפול המעכב את ה-P-Selectin, למטרה אחרת לגמרי (אנמיה חרמשית), בטוח לשימוש בבני אדם, הוא יסלול את הדרך לאישור מהיר יחסית של ניסוי קליני המתוכנן לצאת לדרך בחודשים הקרובים בתקווה שיוביל להתוויה מחדש של הטיפול לגליובלסטומה.

החוקרים זיהו את החלבון הזה בגידולים שהוסרו בניתוח מחולים – אבל לא בתאי גליובלסטומה שגידלו במעבדה, בדו-מימד על צלחות פטרי. הם בדקו חומר שעיכב את החלבון שמצאו, P-Selectin, על תרביות תאי גליובלסטומה בצלחות פטרי דו-ממדיות, ולא ראו כל שינוי בין התאים שטופלו לעומת תאי הביקורת. לעומת זאת, בחיות מודל הצליחו לעכב את התקדמות הגליובלסטומה על ידי חסימת החלבון P-Selectin. הסיבה היא שסרטן, כמו כל רקמה, מתנהג שונה מאוד על משטח פלסטיק קשיח לעומת התנהגותו כשהוא גדל בגוף האדם. 90% מהתרופות נופלות בשלב הניסויים הקליניים כי לא מצליחים לשחזר בבני אדם את ההצלחה שהושגה במעבדה.

לשם כך, צוות החוקרים בהובלת פרופ' סצ'י-פאינרו יצר את המודל התלת-ממדי המודפס הראשון של סרטן מסוג גליובלסטומה הכולל רקמה סרטנית תלת-ממדית, המוקפת במטריקס חוץ-תאי ומתקשרת עם סביבתה באמצעות כלי דם מתפקדים וזורמים. "אם אני לוקחת דגימה מרקמה של חולה, יחד עם המטריקס החוץ-תאי שלו, אני יכולה להדפיס מהדגימה הזאת מאה גידולים שונים ולבדוק תרופות רבות ובשילובים שונים כדי לגלות איזו תרופה או משלב תרופות מתאימים יותר לגידול הספציפי הזה. הפיתוח החדשני מעניק לנו גישה חסרת-תקדים, ולא מוגבלת בזמן, לבחון לעומק גידול תלת-ממדי המחקה את הגידול שאנו מוצאים אצל החולים בצורה המיטבית".

החלק המרגש ביותר הוא מציאת חלבוני-המטרה וגני-המטרה בתאים הסרטניים, דבר שקשה מאוד לעשותו בגידולים הנמצאים במוחות של חולים או של חיות מודל. הפיתוח מאפשר לחוקרים לבדוק המון תרכובות שונות על גידול שהודפס במדפסת תלת-מימד, ולהחליט באיזו תרכובת כדאי להשקיע את המשאבים כדי לנסות ולפתח הלאה כתרופה עד לשלב הקליני.

לדברי פרופ' סצ'י-פאינרו, זוהי גישה חדשנית שתאפשר גם לפתח תרופות חדשות וכן לגלות מטרות חדשות לתרופות מתאימות בקצב מהיר בהרבה מזה שקיים היום. בתקווה שבעתיד, טכנולוגיה זו תאפשר רפואה מותאמת-אישית לחולים.

"לצערי, חולי גליובלסטומה זקוקים לטיפולים חדשים באופן מידי. הפיתוחים שלנו יכולים להוות את התפנית הנחוצה כל כך במלחמה בסרטן המייאש מכולם".

שנית פנינו אל פרופ' יצחק ויץ מבית הספר למחקר ביו-רפואי ולחקר הסרטן ע"ש שמוניס של הפקולטה למדעי החיים, מי שייסד את המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן באוניברסיטת תל אביב ועמד בראשו, שכתב את הקטע הבא, על הגיס החמישי של הסרטן ומיגורו:

"הודות להבנה מעמיקה במנגנונים המעורבים בהתפתחות סרטן אנו עדים להצלחות משמעותיות של טיפולים תרופתיים וביולוגיים לחולי סרטן שפותחו לאחרונה. ההצלחה המרשימה של טיפולים אימונותרפיים בסוגים שונים של גידולים סרטניים הם עדות לכך.

חרף הצלחה זו, הטיפולים העכשוויים אינם יעילים בד"כ כנגד מחלה גרורתית. אי הצלחה זו נובעת מהשוני שבין תאי סרטן השוכנים במיקרוסביבה הרקמתית המקורית (לדוגמה תאי סרטן ריאתי השוכנים בריאה) לבין תאי סרטן שנדדו ופלשו למיקרוסביבה רקמתית זרה להם (לדוגמה תאי סרטן ריאתי שפלשו לכבד). העובדה שתאים סרטניים אלה, (להלן מטסטזות) עמידים יותר לטיפול אנטי סרטני מאשר תאי סרטן ראשוני מעידה על כך שהאינטראקציות עם מיקרוסביבה זרה (המיקרוסביבה של הכבד בדוגמה הנ"ל} מקנה לתאים המטסטתיים עמידות לאותות הרסניים כגון תרופות אנטי סרטניות.

האינטראקציה שבין תאים סרטניים לבין התאים הלא סרטניים (כגון לימפוציטים או פיברובלסטים) והמולקולות במיקרוסביבה הסמוכה נחקרת במעבדתי למעלה מ-50 שנה. רק קומץ קטן של חוקרי סרטן עסקו בנושא זה בשנות השבעים של המאה הקודמת. המשימה העיקרית שעמדה בפנינו הייתה לשכנע את קהיליית חוקרי הסרטן שבנוסף למוטציות בגנים של תאים פרו-סרטניים (לדוגמה אונקוגנים) יש למיקרוסביבה של גידולים סרטניים (tumor microenvironmrnt) תפקיד מפתח בהתפתחותם של גידולים סרטניים וביצירת מטסטזות. משימה זו זכתה להצלחה וכיום מקובל שמיקרוסביבת הסרטן הינה גורם מפתח באטיולוגיה של  גידולים סרטניים וביצירת מטסטזות.

כיום, עוסקת מעבדתי בהשלכות של אינטראקציות בין תאי מלנומה שפלשו למוח לבין תאי מערכת החיסון המוחית -  תאי מיקרוגליה. כאן המקום לציין שמטסטזות מוחיות בכלל ומטסטזות מוחיות של מלנומה בפרט מהוות בעיה קלינית לא פתורה הדורשת פיתוח של תרופות חדשות ויעילות נגדן. המחקר שלנו הראה שתאי המלנומה המטסטתיים המירו את תאי המיקרוגליה לגיס חמישי המעודד, במקום לבלום, את התפתחותם של מטסטזות  מוחיות. המולקולות האחראיות לטרנספורמציה פונקציונלית זו זוהו ואופיינו.

תרופות הפועלות כנגד תאי מיקרוגליה תומכי מלנומה ומנטרלות אותם הינן צעד משמעותי במאמצי הריפוי של מטסטזות מוחיות ותוספת משמעותית לארסנל של תרופות אנטי-סרטניות המכוונות כגד גורמים מיקרוסביבתיים תומכי סרטן".

ארגון בוגרות ובוגרי אוניברסיטת תל אביב מצדיע לנבחרת חוקרות וחוקרי הסרטן פורצי הדרך שלנו, וכמובן שנמשיך לשתף במחקריהם והישגיהם המדעיים, שהם הרווח הגדול של כולנו, בכל הזדמנות שנוכל.